Աուտոբորբոքային հիվանդություններ

Բանալի բառեր. աուտոբորբոքային հիվանդություններ, պիրին, կրիոպիրին, մևալոնատ կինազ, PYD, IgD, ASC, TNF, IL-1, NFkB, ապոպտոզ

Աուտոբորբոքային հիվանդությունները համակարգային բորբոքային խանգարում-ների նոր դասակարգումն է, որոնք բնորոշվում են կրկնվող, այսպես կոչված առանց պատճառի ի հայտ եկող բորբոքային նոպաներով, առանց որևէ նշանի, որ այդ պրոցեսը կապ ունի աուտոհակածինի ակտիվացման հետ։ Այսօր հայտնի է աուտոբորբոքային հիվանդությունների խմբին պատկանող ութ ժառանգական հիվանդություն, հնարավոր է, որ մոտ ապագայում այս խումբը կհամալրվի նոր հիվանդություններով [19,22,25,41,59,62]. 

1. Պարբերական հիվանդություն (familial Mediterranean fever) (FMF, MIM249100)*
2. Հիպերիմոնոգլոբուլինեմիա D (Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome, HIDS, MIM260920),
3. Ուռուցքների մեռուկացման գործոնի ընկալիչի հետ կապված պարբերական համախ-տանիշ (Tumor necrosis factor receptor–associated periodic syndrome, TRAPS, MIM142680),
4. Մաքլ-Ուելսի համախտանիշ (Muckle-Wells syndrome, MWS, MIM191900),
5. Ընտանեկան սառնային ինքնաբոբոքային համախտանիշ, familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS, MIM120100),
6. Խրոնիկական մանկական նյարդամաշկահոդային համախտանիշ կամ հետծննդյան սկզբով բազմահամակարգային բորբոքային համախտանիշ (Chronic infantile neurologic cutaneous articular, CINCA syndrome or neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID, MIM607115),
7. Թարախածին վարակազերծ հոդաբորբի, գանգրենոզ պիոդերմիայի և կորյակների համախտանիշ (Pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne, PAPA, MIM604416), 
8. Բլաու համապտանիշ (Blau syndrome, MIM186580).

Աուտոբորբոքային հիվանդությունների ընդհանուր բնութագիրը ներկայացված է թիվ 1 աղյուսակում։ Այս հիվանդությունների վերաբերյալ տեղեկությունները և նոր հայտնա-բերած գենոտիպերը պարբերաբար գրանցվում են http։//fmf.igh.cnrs.fr/infevers կայքում [57]։ 

Աուտոբորբոքային հիվանդությունները բնորոշվում են բորբոքային ինտենսիվ էպիզոդ-ներով, որոնք չկանխատեսված ձևով պարբերաբար կրկնվում են։ Բոլոր դեպքերում այս հիվանդությունների կլինիկական հիմնական արտահայտությունները հետևյալն են.

1. Մեծամասամբ հիվանդության առաջին նոպան ի հայտ է գալիս մանուկ կամ պատանեկան տարիքում։
2. Բնորոշվում են բորբոքային նոպաներով, որոնք հիմնականում ուղեկցվում են բարձր ջերմությամբ և որովայնային ցավերով, հոդային և մաշկային երևույթներով, որոնք ամենահաճախն են հանդիպում։ 
3. Այս նոպաները պարբերաբար կրկնվում են, բայց ավելի հաճախ առանց իրական պարբերականության, այսինքն անկանոն, խիստ տատանվող ինտենսիվությամբ։
4. Նոպան ուղեկցվում է արյան մեջ սուր փուլի բորբոքային սպիտակուցների, հատ-կապես C-ռեակտիվային սպիտակուցի (CRP) կոնցենտրացիայի կտրուկ աճով և պոլինուկլեար նեյտրոֆիլների քանակի ավելացումով։
5. Ունի հիվանդության դրական ընտանեկան պատմություն։

Ինչպես արդեն հայտնի է, աուտոիմունային հիվանդությունների (ռևմատոիդային արթրիտ, համակարգային կարմիր գայլախտ և այլն), առաջացման պատճառ են հանդիսանում աուտոհակամարմինները։ Այստեղ մասնակցում է օրգանիզմի ձեռքբե-րովի իմունային համակարգը։ Աուտորբոքային պրոցեսների մոլեկուլային մեխանիզմների մասին տեղեկությունների խոշոր առաջխաղացում տեղի ունեցավ վերջին հինգ տարիների ընթացքում, երբ հայտնաբերվեցին բոլոր հայտնի ժառանգական պարբերական տենդային ախտանիշների գենետիկական հիմքերը և պարզաբանվեց դրանց կապը բնածին իմունային համակարգի հետ։ 

Այսպիսով, աուտոբորբոքային հիվանդությունների ժամանակ մասնակցում է օրգանիզմի բնածին իմունային համակարգը, որն ավելի պարզունակ է։ Այն գործի է դնում գրանուլոցիտներին և մոնոցիտներին, որպեսզի ոչնչացնի օտար վնասակար նյութերը։ Այս դեպքում օրգանիզմում բնածին իմունային համակարգը արձագանքում է աուտոհակամարմիններին կամ աուտոհակագեներին` չնայած որ առաջ երբեք չի հանդիպել դրանց։ Այս հիվանդություններին բնորոշ է աուտոհակամարմինների կամ T-բջիջների համեմատական դեֆիցիտ։ Այս խանգարումները ի հայտ են գալիս բնածին իմունային համակարգի առաջնային խաթարումով, առանց հարմարվողական իմունային կարգավորման խանգարման [19,47,57]։ Բնածին իմունային համակարգի խաթարումներից են PAMPs-ի (pathogen associated molecular patterns) անոմալ պատասխանը, որի հետևանքն է արյան մեջ և հյուսվածքներում նեյտրոֆիլների, բորբոքային ցիտոկինների (IL-1b, TNF-a) կամ նրանց ռեցեպտորների էքսպրեսիայի կարգավորման խանգարումը։ 

Աուտոբորբոքային հիվանդությունների զարգացումը ընթանում է հիմնականում միևնույն ձևով։ Տվյալ հիվանդությանը պատասխանատու մուտանտ գեների էքսպրե-սիայի համապատասխան արգասիքը (պիրինը, մևալոնատ կինազը, TNF-ի ռեցեպտորը և կրիոպիրինը) փոխազդելով ASC սպիտակուցի հետ, ակտիվացնում է կասպազ-1-ին (նկ. 1)։ 

Նկ. 1. Աուտոբորբոքային հիվանդությունների զարգացման մոլեկուլային մեխանիզմները

Վերջինս իր հերթին խթանում է կասպազ-1-ի օլիգոմերիզացումը և նախաբորբոքային ինքնակատալիզը CARD–CARD փոխազդեցությունների միջոցով, որը հիմնականում ար-տահայտվում է մոնոցիտներում։ Կասպազ-1-ի երևան գալը խթանում է երկու հիմնական բորբոքային ցիտոկինների` IL-1-ի և TNFa-ի սինթեզը կամ NFkB կարգավորումը։ Կաս-պազ-1-ը ներգրավվում է նաև ապոպտոզի մեջ [22,41,55]։ 

Քանի որ IL-1b-ն հանդիսանում է կարևոր միջնորդանյութ տենդի և բորբոքային պրո-ցեսների ժամանակ, կարելի է ենթադրել, որ այս սպիտակուցների ֆունկցիան առողջ օր-գանիզմում կայանում է կասպազ-1-ի զիմոգենի (IL-1 կոնվերտազի) ակտիվության կարգա-վորումը [12,59]։ 

ՊԱՐԲԵՐԱԿԱՆ ՀԻՎԱՆԴՈՒԹՅՈՒՆ (FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER; FMF, MIM294100)։ Պարբերական հիվանդությունը ժառանգական աուտբորբոքային ծանր հիվանդություն է, որը հիմնականում դրսևորվում է պարբերաբար կրկնվող, ջերմային տենդով ուղեկցվող, ինքնաբուխ առաջացող և անհետացող շճաթաղանթների բորբոքման նոպաներով։ Այն զարգանում է ավելի հաճախ մանկուց կամ սեռական հասունացման տարիքում և հազվադեպ 30 տարեկանից հետո [1,6,9,34]։ 

Պարբերական հիվանդությունը հիմնականում հանդիպում է հայերի, սեֆարդյան հրեաների, Հյուսիսային Աֆրիկայի արաբների և Թուրքիայի բնակչության մոտ։ Այսօր` գլոբալիզացման և ասիմիլյացման պատճառով, հիվանդությունը ավելի լայն աշխարհա-գրական տարածվածություն է ստացել և հանդիպում է նաև աշկենազի հրեաների, դրուզ-ների, իտալացիների, իսպանացիների, գերմանացիների, լեհերի, հույների, ճապոնա-ցիների և այլ ազգությունների մոտ [3,6,58]։

Պարբերական հիվանդության կլինիկական պատկերի հիմքում հիմնականում ընկած են որովայնային, թոքային և ձուսպային (սինովիալ) շճաթաղանթների բարորակ մակերեսային ասեպտիկ բորբոքումները։ Հիվանդության հիմնական բարդացումը հանդիսանում է երիկամային ամիլոիդոզը։ Այն հանգեցնում է երիկամային անբավարարության և ունենում է հաճախ մահացու ելք [5,61]։

Պոպուլյացիոն գենետիկական և ցիտոգենետիկական հետազոտությունները վկայում են, որ պարբերական հիվանդության պատասխանատու գենը գտնվում է 16-րդ քրոմոսոմի կարճ ուսի վրա և կոչվում է MEFV (MEditerranean FeVer)։ Այն ունի 10 էկզոն և կոդավորում է 781 ամինաթթու պարունակող մի սպիտակուց, որն ամերիկյան հետազո-տական խմբի կողմից անվանվել է պիրին (հունարեն pyrine` տենդ բառից) կամ ֆրանսիա-կան հետազոտական խմբի կողմից` մարենոստրին (լատիներեն mare nostrum` Միջերկրա-կան ծով բառից) [18,29]։ MEFV գենի հայտնաբերումից ի վեր բացահայտվել են նրա ավելի քան 152 մուտացիաներ (ըստ INFEVERS-ի 01.09.2007թ-ի տվյալների, http։//fmf.igh.cnrs.fr/infevers), որոնցից 6-ը գտնվում են 2-րդ էկզոնի և 1 կամ 2 մուտացիա առաջին, 3-րդ, 5-րդ և 9-րդ էկզոնների վրա։ Մուտացիաներից ամենահաճախ (74% դեպքերում) հանդիպում են հետևյալ 5-ը Met-694-Val, Met-694-Ile, Met-680-Ile, Val-726-Ala և E148Q-ը [3,8,10,58]։

Պիրինը համատեղայնացված է միկրոխողովակների և ակտին-բջջակմախքի հետ։ Այն կազմված է չորս հիմնական մասերից` N-ծայրային հատվածից, B արկղիկի Zn-ի մատից, պարուրված կոճից և B 30.2 (կամ rfp) C-ծայրային հատվածից [11,18,29,37]։

Այս սպիտակուցը կարող է մասնակցել սթրեսային ռեակցիաների ժամանակ բորբոքա-յին պրոցեսների կարգավորմանը և հասուն լեյկոցիտներում կամ մեզոթելոցիտներում գենետիկական ինֆորմացիայի կոորդինացմանը։ Ամենայն հավանականությամբ, պիրինը հանդիսանում է կորիզային տրանսկրիպցիոն գործոնի (NFkB-ի) կարգավորիչ։ Պիրինը լեյկոցիտներով կարգավորում է բորբոքային պատասխանի զարգացման ընթաց-քում հյուսվածքների ինֆիլտրացիան` պիրինի որոշակի կոնցենտրացիայի շեմքային մակարդակի դեպքում, և հանդիսանում է rpt-1-ի և Staf-50-ի նման բորբոքային պրոցես-ների բացասական կարգավորիչ [11,18,29]։ 

Պիրինի N-ծայրային 90 ամինաթթվային մնացորդներ ունեցող հատվածի ուսումնա-սիրությունները թույլ տվեցին որոշ չափով պարզաբանել վերջինիս ֆունկցիան և հասկա-նալ պարբերական հիվանդությանը բնորոշ ոչ կանոնավոր նոպաների բնույթը։ Նշված հատվածը անվանվել է տարբեր կերպ՝ PYRIN-դոմեն [7,17], PYD [39], PAAD [48] կամ DAPIN [56]։ Վերջինս հայտնաբերվել է ապոպտոզի և բորբոքային պրոցեսների որոշ կարգավորիչների կազմում։ PYRIN-դոմենը իրենից ներկայացնում է 6 պարույր ունեցող կծիկ, որը DDF (death domen-fold) սուպերընտանիքի անդամ է և բաղկացած է DDs-ից (death domains), DEDs-ից (death effector domains) և CARDs-ից (caspase recruitment domains) [17]։ Պիրինի մուտացիաների մեծամասնությունը հիմնականում կենտրոնացած է նրա C-ծայրային մասում` B30.2 դոմենում, որի ֆունկցիոնալ դերը ներկայումս հայտնի չէ [41]։ 

Պիրինը N-ծայրային PYRIN-դոմենի միջոցով մասնակցում է հոմոտիպիկ սպիտակուց-սպիտակուց փոխազդեցություններին և հայտնաբերվել է մի շարք սպիտակուցներում, որոնք ներառված են բորբոքումների և ապոպտոզի կարգավորման մեջ։ Պիրինը փոխազդում է ապոպտոզի ադապտոր հանդիսացող ASC սպիտակուցի (apoptosis-associated speck-like protein) CARD-ի հետ [40] N-ծայրային PYRIN-դոմենի միջոցով` առաջացնելով Pycard/ASC համալիր [24,51]։ Վերջինս կարգավորում է կասպազ-1-ի ակտիվությունը։ Կա ենթադրություն, որ պիրինը, ամենայն հավանականությամբ, արգելակում է կասպազ-1-ի ակտիվացումը` կապելով և մեկուսացնելով ASC։ Փաստորեն` պիրինը մրցակցում է կասպազ-1-ի հետ ASC-ի համար։ Այս ենթադրությունը հիմնված է մի շարք հետազոտությունների տվյակների վրա, որոնք վկայում են, որ ASC-ն հանդիսանում է կասպազ-1 ակտիվացնող մոլեկուլ, բացի այդ` ASC ունի N-ծայրային PYRIN-դոմեն և C-ծայրային CARD, ինչպես նաև` ASC-ի և կասպազ-1-ի միջև գոյություն ունի յուրահատուկ փոխազդեցություն [12,38,40,55,63]։ 

HYPERIMMUNOGLOBULINEMIA D WITH PERIODIC FEVER SYNDROME (HIDS, MIM260920)։ HIDS-ն աուտոսոմային ռեցեսիվ հիվանդություն է։ Այն առաջին անգամ նկարագրվել է 1984թ-ին։ HIDS-ը բնորոշվում է պարբերաբար ի հայտ եկող ջերմային տենդով ուղեկցվող նոպաներով, սուր որովայնային ցավերով, փորլուծությամբ, օլիգոար-թրիտով և հոդացավով, հիմնականում ցեռվիկալային լիմֆադենոպաթիայով և կարմիր բծանման ցանով կամ պապուլայով։ Շիճուկային IgD մակարդակը մշտապես բարձր է գրեթե բոլոր հիվանդների մոտ (>100IU/mL) [40]։ Հիվանդության անվանումից ելնելով` կարելի է ենթադրել, թե բորբոքային պրոցեսների առաջացման պատճառը բարձր IgD մակարդակն է, սակայն նոպաների հաճախականությունը և ինտեսիվությունը չի համահարաբերակցվում IgD մակարդակի բարձրացման հետ։ Բացի այդ, որոշ դեպքերում (հղիություն, շաքարային դիաբետ, ծխել) IgD մակարդակը նվազում է՝ հաս-նելով նորմայի սահմաններին [60]։ IgD մակարդակի բարձրացում որոշ դեպքերում դիտվում է նաև FMF-ի, TRAPS-ի և PAPA-ի ժամանակ [43]։ HIDS-ն ունի ավելի քիչ տարածում քան պարբերական հիվանդությունը, այն հիմնականում հանդիպում է Հոլանդիայում, Ֆրանսիայում և Հյուսիսային Եվրոպայում։ Այս հիվանդության պատաս-խանատու գենը (MVK) գտնվում է 12q24 քրոմոսոմում և կոդավորում է մևալոնատ կինազ ֆերմենտը [15]։ Մևալոնատ կինազը կատալիզում է մևալոնաթթվի ԱԵՖ-կախյալ ֆոսֆորիլացումը մևալոնատ 5- ֆոսֆատի, որն ունի առանցքային դեր խոլեստերոլների կենսասինթեզի կարգավորման մեջ։ Մևալոնատ կինազի ակտիվությունը հանդիսանում է հետադարձ կարգավորիչ որոշ միջնորդանյութերի, ինչպիսիք են գերանիլդիֆոսֆատը, ֆարնեզիլդիֆոսֆատը և գերանիլգերանիլդիֆոսֆատը։ Մևալոնատ կինազի ակտիվությունը շատ ցածր է HIDS-ով տառապող հիվանդների մոտ։ Այս ֆերմենտի ենթաբջջային լոկալիզացիան միգուցե ցիտոզոլում է կամ պերօքսիսոմներում [26]։ Մինչ օրս հայտնաբերվել են MVK-ի 24 իրական մուտացիաներ, տարբեր էկզոններում, 6 պոլիմոֆիզմներով և 3 անհայտ։ Հիվանդների մեծամասնությունը ունեն V377I մուտացիան և մոտ 20%-ը հոմոզիգոտ են այս մուտացիայով։ Երկրորդ հաճախ հանդիպող մուտացիան I268T-ն է [46]։ Սուր փուլի սպիտակուցները` C-ռեակտիվային սպիտակուցը (CRP) և II տիպի լուծելի ֆոսֆորիլազ A2-ը (PLA2), IL-6-ը, TNFa-ն, IL-1 ռեցեպտորի անտագոնիստը` IL-1ra-ն, TNF-ի լուծելի ռեցեպտորները p55-ը (sTNFr p55) և p75-ը (sTNFr p75) զգալի բարձրանում են HIDS-ի նոպաների ժամանակ։ Նոպաների ժամանակ մեզի մեջ բարձրանում է մևալո-նատի քանակությունը [16]։ Այնուամենայնիվ MVK-ի դեֆիցիտի և ցիտոկինային ցանցի ակտիվացման մեխանիզմը նոպաների ժամանակ մնում է դեռևս անհայտ։

TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR–ASSOCIATED PERIODIC SYNDROME (TRAPS, MIM142680)։ TRAPS-ը հազվադեպ հանդիպող աուտոսոմային դոմինանտ հիվանդություն է։ Այն ի սկզբանե կոչվում էր ընտանեկան Հիբերնիական տենդ, քանի որ հայտնի առաջին դեպքերը գրանցվել էին Հիբերնիայում (որի անվանումը տվել էին հռոմեացիները Իռլանդիային)։ TRAPS-ը հիմնականում հանդիպում է Եվրոպայում, հատկապես Արևմտյան և Միջերկրածովյան ավազանի բնակչության մոտ, ինչպես նաև ամերիկացի սևամորթների և ճապոնացիների մոտ։ Հետագայում այս հիվանդության դեպքեր գրանցվեցին նաև այլ էթնիկ խմբերում, այդ թվում` հայերի, սեֆարդյան հրեաների, արաբների և այլ ազգությունների ներկայացուցիչների մոտ [13,31]։ Այս հիվանդությունը բնորոշվում է դողի կրկնվող նոպաներով, որովայնային ցավերով, թափառող մկանացավով, մաշկային ցանով և ակնակապճային այտուցով (նկ. 2)։ 

Նկ. 2. TRASP-ի ժամանակ դիտվող մաշկային երևույթները (a-աչքերի այտուցվածություն, b-մեծ օղակաձև բշտիկներ, c-մաշկային կարմիր բծանման ցան, d- ընդհանրացված սերպիգինոզային էրիթեմա)։

Նոպաները սովորաբար տևում են մի քանի օրից մինչև շաբաթներ, բայց շատ ավելի կարճատև դեպքեր էլ են գրանցվել։ Մեծամասամբ TRAPS–ի առաջին նոպաները սկսվում են 3 տարեկան հասակից [28]։ Նրա գենը` (TNFRS1A)–ը, տեղակայված է 12p13–ում, և գրանցվել են դրա 47 մուտացիաներ, որոնցից 35-ը իրական մուտացիաներ են, իսկ ամենահաճախ հանդիպողը՝ R92Q-ն է, 10 պոլիմորֆիզմներով և 2 անհայտ մուտացիաներով [41]։ Պարզվել է, որ TRAPS-ի 100 դեպքերից 14-ը ունեցել են համակարգային ամիլոիդոզ։ AA ամիլոիդոզը առավել հաճախ հանդիպողն է այն հիվանդների մոտ, որոնք ունեն ցիտոզինի (C) մուտացիաներ` C-ի մուտացիաներ չունեցողների համեմատ [2]։ TNFRS1A գենը կոդավորում է 55 kDa մոլեկուկային զանգված ունեցող TNF-1 ռեցեպտորը։ Առողջների մոտ TNF-a-ի ռեցեպտորների խթանումը ակտիվացնում է ցիտոկինների սեկրեցիան, ինչպես նաև, մետաղապրոտեազով միջնորդավորված, ռեցեպտորների անջատումը բջջի մակերև-ույթից դեպի շրջանառություն, որտեղ նրանք հանդես են գալիս իբրև TNF-a-ի ինհիբիտոր։ TRAPS–ի աուտոբորբոքային ֆենոտիպը որոշ չափով կարող է պայմանա-վորված լինել TNFR1 թաղանթի ոչ լիարժեք, թույլ կարգավորմամբ և պոտենցիալ օտար լուծվող ռեցեպտորի նվազող մարմամբ (քայքայումով կամ հեռացումով) [42]։ Բայցևայնպես առաջարկվող այս մեխանիզմը չի դիտվում TRAPS–ի բոլոր մուտացիա-ներում [20]։ Մուտացիաների մեծ մասը տանում են ամինաթթվային տեղափոխումների ռեցեպտորի արտաբջջային մասի առաջին 2 C-ով հարուստ դոմեններում։ Այս մուտա-ցիաները ունեն ֆենոտիպի ավելի մեծ պենետրանտություն։ Այնպիսի մուտացիաներ, ինչպիսիք են R92Q և P46L –ը ունեն շատ ցածր թափանցելիություն, բայց կան տվյալներ, որ նրանք, միգուցե, որոշակի դեր են խաղում զանազան բորբոքային ռևմատիկ հի-վանդություններում [28]։

MUCKLE-WELLS SYNDROME (MWS, MIM191900), FAMILIAL COLD AUTOINFLAM-MATORY SYNDROME (FCAS, MIM120100), CHRONIC INFANTILE NEUROLOGIC CUTANEOUS ARTICULAR (CINCA) SYNDROME OR NEONATAL-ONSET MULTISYSTEM INFLAMMATORY DISEASE (NOMID, MIM607115)։ MWS-ը, FCAS-ը և CINCA-ն կամ NOMID-ը ունեն մի քանի նմանություններ իրենց գենետիկական և կլինիկական պատկերներում։ Սրանք բոլորն էլ աուտոսոմ դոմինանտ հիվանդու-թյուններ են։ MWS-ը բնորոշվում է եղնջացանի կրկնվող նոպաներով, դողով և պոլիար-թրալգիայով։ Կյանքի հետագա հատվածում հնարավոր է, որ դրսևորվեն նաև նեյրոզգա-յական խլություն և երկրորդային ամիլոիդոզ։ FCAS-ի ժամանակ այս կրկնվող նոպաները սովորաբար առաջանում են ցրտի հետևանքով, և համարյա բոլոր հիվանդները նոպաներ ունենում են մինչև մեկ տարին բոլորելը։ Այս դեպքում խլություն չի հանդիպում, իսկ ամիլոիդոզը ավելի քիչ հավանական է, քան MWS-ի ժամանակ [24]։ CINCA համախտանիշի կլինիկական բնութագրերն են քոր չունեցող մաշկային եղնջացանը, ծնկների, ոտքերի, արմունկների և ձեռքերի դեֆորմացնող արթրոպաթիան և խրոնիկական մենինգիտը` մտավոր հետամնացությամբ։ Հիվանդները ունեն կարճ հասակ, լայնացած գլուխ, թամբանման փոսով քիթ, կարճ ու բարակ վերջույթներ` ծուռտիկ մատներով։ CINCA համախտանիշը վերոհիշյալ 3 հիվանդություններից ամենածանրն է [46,50]։ Չնայած հիվանդությունը հիմնականում հանդիպում է Եվրոպայում և Ամերիկայում, մի քանի դեպքեր գրանցվել են նաև Հնդկաստանում և Թայիլանդում։ Մեկ մուտացիա կարող է միաժամանակ պատճառ լինել և MWS-ի և FCAS–ի։ Որոշ դեպքեր դրսևորում են համընկնող ֆենոտիպ, ինչն այս հիվանդություն-ների սերտ կապի մեկ այլ վկայություն է [21]։ Առաջարկվում է նաև այն տեսակետը, որ MWS-ը և CINCA–ն իրականում նույն հիվանդության ծանրության տարբեր աստիճան-ներն են [52]։ Մուտանտ գենը (CIAS1) տեղակայված է 1q44-ում և կոդավորում է մի սպիտակուց, որն ունի տարբեր անուններ` կրիոպիրին, PYPAF1 և NALP3։ Կրիոպիրինը վերջերս նկարագրված պիրինի դոմենային սպիտակուցներից մեկն է, որը կարևոր դեր է խաղում NFkB-ի, ցիտոկինների ակտիվության և ապոպտոզի կարգավորման մեջ։ Կրիո-պիրինը ունի N-ծայրային պիրինի դոմեն (PYD), նուկլեոտիդ միացնող հատված (NACHT-ի ենթաընտանիք) և լեյցինով հարուստ կրկնվող հատված (LRR) [35]։ Գենի էքսպրեսիան ամենաշատը դիտվում է պոլիմորֆոկորիզային լեյկոցիտներում է խոնդրոցիտներում [24]։ 

Մինչև 2003 թվականը 41 մուտացիա է հայտնաբերվել, որոնցից 30-ը իրական մուտա-ցիաներ են, 10-ը պոլիմորֆիզմներով և 1-ը անհայտ։ Բոլոր մուտացիաները տեղակայ-ված են 3-րդ էկզոնում [23]։ CIAS1 մուտացիաները հայտնաբերվել են CINCA-ի կլինիկա-կան պատկեր ունեցող 13 հիվանդներից միայն 6-ի մոտ, ինչը վկայում է հիվանդության գենետիկական տարածագման մասին։ Ցույց է տրված, որ IL-1-ի, TNF-ի, IL-3-ի, IL-5-ի և IL-6-ի քանակությունները բարձր են մուտացիա ունեցող հիվանդների մոտ։ Վեջինս կարող է կարևոր նշանակություն ունենալ IL-1-ի կարգավորման մեջ CIAS1-ի դերի վերաբերյալ։ CD10/NEP հակագենի ակտիվացումը, որի հիպերէքսպրեսիան դիտվել է նեյտրոֆիլներում, հայտնաբերվել է CINCA-ով տառապող 3 հիվանդների մոտ և առաջար-կվել է որպես բորբոքային պրոցեսների մարկեր [32]։ Ցույց է տրված, որ կրիոպիրինի և ASC կոմպլեքսի միավորումը խթանում է ապոպտոզը և NF-kB-ի ակտիվությունը [14]։ 

PYOGENIC STERILE ARTHRITIS, PYODERMA GANGRENOSUM, ACNE (PAPA, MIM604416)։ PAPA-ն մեկ այլ հազվադեպ աուտոսոմային դոմինանտ համախտանիշ է, պարբերական բորբոքային նոպաներով, գլխավորապես հոդային դեստրուկտիվ ախտա-հարումներով (նկ. 3)։ 

Նկ. 3. PAPA համախտանիշի կլինիկական պատկերը. հոդային դեստրուկտիվ ախտահարումներ, մաշկի խոցային ախտահարում (pyroderma gangrenosum)։

Հիվանդները ունենում են նոպաներ մոտ 4 օր տևողությամբ, որոնք ուղեցվում են աֆթոզային ստոմատիտով, գլխացավերով և որովայնային ցավերով [33]։ Հիվանդության գենը (CD2BP1/PSTPIP) տեղակայված է 15q24-ում, այն կոդավորում է CD2-միավորված սպիտակուց 1-ը (CD2BP1), որը հանդիսանում է ադապտոր սպիտակուց և ներգրավված է բջջակմախքի կազմավորման մեջ։ Հայտնի է այս գենի միայն 2 մուտացիա [64]։ Վերջերս ցույց է տրվել, որ այս սպիտակուցը փոխազդում է նաև պիրինի հետ [54]։

BLAU SYNDROME (BS; MIM186580)։ BS-ը աուտոսոմային դոմինանտ հիվանդություն է, որը բնորոշվում է շտավոր ցանով և աչքի անոթենաբորբով ուղեկիցվող գրանուլոմատո-զային արթրիտով [36]։ Հիվանդության գենը (CARD15 or NOD2) տեղակայված է 16q12 հատվածում, հայտնի են նրա 3 մուտացիաներ։ Այս գենը կոդավորում է 1040 ամինաթթու պարունակող մի սպիտակուց, որն անվանվել է CARD15։ Վերջինիս կորիզային կապող հատվածը` NACHT-ը, առանձնացված է կրիոպիրինով [45]։ LRR հատվածում հայտնաբերված մուտացիաները նույնն են ինչ որ Քրոնի հիվանդության ժամանակ միևնույն սպիտակուցի C-ծայրային հատվածում [27]։ Բավականին հետաքրքիր են վերջերս գրանցված CIAS1–ի և NOD2/CARD15-ի մուտացիաների մոտիկ տեղակայումները և նույնիսկ մեկ մուտացիայի համանման վարիացիաները այս հիվան-դությունների ժամանակ։

Այսպիսով, վերջին տարիներին ձեռք բերված զգալի հաջողությունները` աուտոբորբո-քային հիվանդությունների առաջնային արատը որոշելու առումով, ընդլայնեցին մեր պատկերացումները բորբոքային պրոցեսների մոլեկուլային մեխանիզմների մասին։ Այս համախտանիշներին բնորոշ միանման պաթոլոգիան ի ծնե բորբոքային պատասխանի խանգարումն է, որն էլ կյանքի ընթացքում աուտոբորբոքային պրոցեսների առաջացման պատճառ է հանդիսանում [30]։ Այնուամենայնիվ, մինչ օրս առաջարկված տեսություն-ներն ի վիճակի չեն լիարժեք բացատրություն տալ աուտոբորբոքային պրոցեսների առաջացման, նրանց անկանխատեսելի ընթացքի, ինչպես նաև ամիլոիդոզով հետագա բարդացման վերաբերյալ։ Այս հիվանդությունների պաթոգենեզում բորբոքային պրոցես-ների ներգրավվածության բնույթի և ուղղվածության վերաբերյալ ուսումնասիրություն-ները և տվյալների կուտակումը հետագայում կարող են կիրառվել այս հիվանդու-թյուննների ընթացքում զարգացող խաթարումների հետագա բարդացումների կանխար-գելման, ինչպես նաև բուժման գիտականորեն հիմնավորված, արդյունավետ եղանակ-ների մշակման համար։

Գրականության

1. Айвазян А.А. Периодическая болезнь. Ереван: Айастан, 1982.
2. Aksentijevich I., Galon J., Soares M., Mansfield E. et al. The tumor-necrosis-factor receptor-associated periodic syndrome։ new mutations in TNFRSF1A, ancestral origins, genotype-pheno-type studies, and evidence for further genetic heterogeneity of periodic fevers, Am. J. Hum.Genet., 2001; 69։301-14.
3. Aksentijevitch I., Torosyan Y., Samuels J., Centola N., et al. Mutation and haplotype studies in familial Mediterranean fever reveal new ancestral relationships and evidence for a high carrier frequency with reduced penetrance in Ashkenazi Jewish population, Am. J. Hum. Genet., 1999; 64։949-62. 
4. Albrecht M., Lengauer T., Schreiber S. Disease-associated variants in PYPAF1 and NOD2 result in similar alterations of conserved sequence, Bioinformatics, 2003; 19(17)։2171-5.
5. Ben-Chetrit E. Familial Mediterranean fever (FMF) and renal AA amyloidosis. Phenotype-genotype correlation, treatment and prognosis, J. Nephrol., 2003; 16։431-4.
6. Ben-Chetrit E., Levy M. Familial Mediterranean fever, Lancet, 1998; 351։659-64. 
7. Bertin J. and DiStefano P.S. The PYRIN domain։ a novel motif found in apoptosis and inflammation proteins, Cell Death Difment fer., 2000; 7։1273–4.
8. Booth D.R., Gillmore J.D., Lachman H.J., Booth S.E., Bybee A., Soyturk M. The genetic basis of autosomal dominant familial Mediterranean fever, Q. J. Med., 2000; 93։217-23. 
9. Cattan D., Dervichian M. FiՌvre mռditerranռenne familiale, Rev. Prat., 2002 Jan 15; 52(2)։149-54. 
10. Cazeneuve C., Ajrapetyan H., Papin S., Roudot-Thoraval F., Genevieve D. et al. Identification of MEFV-independent modifying genetic factors for familial Mediterranean fever, Am. J. Hum. Genet., 2000; 67։1136-43. 
11. Centola M., Wood G., Frucht D.M., Galon J., Aringer M. et al. The gene for familial Mediterranean fever, MEFV, is expressed in early leukocyte development and is regulated in response to inflammatory mediators, Blood, 2000; 95։3223–31.
12. Chae J.J., Komarow H.D., Cheng J., Wood G. et al. Targeted Disruption of pyrin, the FMF protein, causes heightened sensitivity to endotoxin and a defect in macrophage apoptosis, Mol. Cell, 2003 Mar; 11(3)։591-604.
13. Dode C., Andre M., Bienvenu T., Hausfater P. et al. The enlarging clinical, genetic, and population spectrum of TRAPS, Arthritis Rheum., 2002; 46։2181-8.
14. Dowds T.A., Masumoto J., Chen F.F., Ogura Y. et al. Regulation of cryopyrin/Pypaf1 signaling by pyrin, the familial Mediterranean fever gene product, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003;302(3)։575-80.
15. Drenth J.P., Cuisset L., Grateau G., Vasseur C. et al. Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome, Nat. Genet., 1999; 22։178-81.
16. Drenth J.P., van Deuren M., van der Ven-Jongekrijg J., Schalkwijk C.G., van der Meer J.W. Cytokine activation during attacks of the hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome, Blood, 1995 Jun 15;85(12)։3586-93.
17. Fairbrother W.J., Gordon N.C., Humke E.W., O’Rourke K.M., Starovasnik M.A., Yin J.-P., Dixit V.M. The PYRIN domain։ a member of the death domain-fold superfamily, Protein Sci., 2001; 10։1911–8.
18. French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever, Nat. Genet., 1997; 17։25-31.
19. Galeazzi M., Gasbarrini G., Ghirardello A., Grandemange S. et al. Autoinflammatory syndromes, Clin. Exp. Rheumatol., 2006 Jan-Feb; 24(1 Suppl 40)։S79-85.
20. Galon J., Aksentijevich I., McDermott M.F., O’Shea J.J., Kastner D. TNFRSFIA mutations and autoinflammatory syndromes, Curr. Opin. Immunol., 2000; 12։479-86.
21. Granel B., Philip N., Serratrice J., Ene N., Grateau G. et al. CIAS1 mutation in a patient with overlap between Muckle-Wells and CINCA syndromes, Dermatology, 2003; 206։257-9.
22. Grateau G. Auto-inflammatory syndromes, Rev. Prat., 2005 Feb 28;55(4)։353-9.
23. Hoffman H.M., Gregory S.G., Mueller J.L., Tresierras M. et al. Fine structure mapping of CIAS1։ identification of an ancestral haplotype and a common FCAS mutation, L353P, Hum. Genet., 2003; 112։209-16.
24. Hoffman H.M., Mueller J.L., Broide D.H., Wanderer A.A., Kolodner R.D. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome, Nat. Genet., 2001; 29։301–5. 
25. Horcada RML., Delgado B.C., Armas R.C. Autoinflammatory disorders։ a new concept in hereditary periodic fever syndromes, Ann. Med. Intern., 2004; 21(3)։143-7.
26. Houten S.M., Wanders R.J., Waterham H.R. Biochemical and genetic aspects of mevalonate kinase and its deficiency, Biochim. Biophys. Acta, 2000; 1529(1-3)։19-32.
27. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H., Lesage S. et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease, Nature, 2001; 411։599-603.
28. Hull K.M., Drewe E., Aksentijevich I., Singh H. et al. The TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)։ emerging concepts of an autoinflammatory disorder, Medicine (Baltimore), 2002; 81։349-68.
29. International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever, Cell, 1997; 90։797-807.
30. Kastner D.L. The hereditary periodic fevers. In։ Rheumatology. Eds. Hochberg M.C., Silman A.J., Smolen J.S., Weinblatt M.E., Weisman M.H. Elsevier Limited. 2003; p. 1717-34.
31. Kusuhara K., Nomura A., Nakao F., Hara T. Tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome with a novel mutation in the TNFRSF1A gene in a Japanese family, Eur. J. Pediatr., 2004, 163։30-2.
32. Leone V., Presani G., Perticarari S., Tommasini A. et al. Chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome։ CD10 over-expression in neutrophils is a possible key to the pathogenesis of the disease, Eur. J. Pediatr., 2003; 162(10)։669-73.
33. Lindor N.M., Arsenault T.M., Solomon H., Seidman C.E., McEvoy M.T. A new autosomal dominant disorder of pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne։ PAPA syndro-me, Clin. Proc., 1997; 72։611-5.
34. Livneh A., Langevitz P., Zemer D., Zaks N., Keep S., Lidar T. Criteria for diagnosis of familial Mediterranean fever, Arthritis Rheum., 1997; 40։1879-85. 
35. Manji G.A., Wang L., Geddes B.J., Brown M., Merriam S., Al-Garawi A. et al. PYPAF1։ a PYRIN-containing Apaf1-like protein that assembles with ASC and regulates activation of NF-kB, Biol. Chem., 2002, 77։11570-5.
36. Manouvrier-Hanu S., Puech B., Piette F., Boute-Benejean O. et al. Blau syndrome of granulomatous arthritis, iritis, and skin rash։ a new family and review of the literature, Am. J. Med. Genet., 1998, 76։217-21.
37. Mansfield E., Chae J.J., Komarow H.D., Brotz T.M. et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, associates with microtubules and colocalizes with actin filaments, Blood, 2001, 98։851–9.
38. Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome։ a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-1, Mol. Cell., 2002.; 10։417–26.
39. Martinon F., Hoffmann K., Tschopp J. The pyrin domain։ a possible member of the death domain-fold family implicated in apoptosis and inflammation, Curr. Biol., 2001, 10։ R118–R120.
40. Masumoto J., Taniguchi S., Ayukawa K., Sarvotham H. et al. ASC, a novel 22-kDa protein, aggregates during apoptosis interleuof human promyelocytic leukemia HL-60 cells, J. Biol. Chem., 1999, 274։33835–8.
41. McDermott M.F., Aksentijevich I. The autoinflammatory syndromes, Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol., 2002 Dec; 2(6)։511-6.
42. McDermott M.F., Aksentijevich I., Galon J. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes, Cell, 1999, 97։133-44.
43. Medlej-Hashim M., Petit I., Adib S., Chouery E., Salem N. et al. A. Familial Mediterranean Fever։ association of elevated IgD plasma levels with specific MEFV mutations, Eur. J. Hum. Genet., 2001, 9։849-54.
44. Mռry J.P., Kenouch S. Familial Mediterranean fever associated amyloidosis, Renal Failure, 1993, 15։379-84.
45. Miceli-Richard C., Lesage S., Rybojad M., Prieur A.M., Manouvrier-Hanu S. et al. CARD15 mutations in Blau syndrome, Nat. Genet., 2001, 29։19-20.
46. Neven B., Callebaut I., Prieur A.M., Feldmann J., Bodemer C. et al. Molecular basis of the spectral expression of CIAS1 mutations associated with phagocytic cell-mediated autoinflammatory disorders CINCA/NOMID, MWS, and FCU, Blood, 2004, 103(7)։2809-15.
47. Ozen S., Hoffman H.M., Frenkel J., Kastner D. Familial Mediterranean fever (FMF) and beyond։ a new horizon. Fourth International Congress on the Systemic Autoinflammatory Diseases, Bethesda, USA, 6-10 November 2005, Ann. Rheum. Dis., 2006, 65(7)։961-4.
48. Pawlowski K., Pio F., Chu Z-L, Reed J.C., Godzik A. PAAD-a new protein domain associated with apoptosis, cancer and autoimmune diseases, Trends Biochem. Sci., 2001, 26։85–7. 
49. Pras E., Langevitz A., Zemer D. Genotype-phenotype correlation in familial Mediterranean fever (a preliminary report). Sohar E., Gafni J., Pras D. Eds., Freund Publishing House, Ltd. London and Tel Aviv, 1997, 260-4.
50. Prieur A.M., Griscelli C., Lampert F., Truckenbrodt H. et al. Achronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome։ a specific entity analysed in 30 patients, Scand. J. Rheumatol., Suppl. 1987, 66։57-8.
51. Richards N., Schaner P., Diaz A., Stuckey J. et al. Interaction between pyrin and the apoptotic speck protein (ASC) modulates ASC-induced apoptosis, J. Biol. Chem., 2001, 276։39320–9. 
52. Rosen-Wolff A., Quietzsch J., Schroder H., Lehmann R., Gahr M., Roesler J. Two German CINCA (NOMID) patients with different clinical severity and response to antiinflammatory treatment, Eur. J. Haematol., 2003,71։215-9.
53. Shiohara M., Taniguchi S., Masumoto J., Yasui K. et al. ASC, which is composed of a PYD and a CARD, is up regulated by inflammation and apoptosis in human neutrophils, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, 293։1314–8. 
54. Shoham N.G., Centola M., Mansfield E., Hull K.M. et al. Pyrin binds the PSTPIP1–CD2BP1 protein, defining familial Mediterranean fever and PAPA syndrome as disorders in the same pathway, PNAS, 2003, 100(23)։13501–6.
55. Srinivasula S.M., Poyet J.L., Razmara M., Datta P., Zhang Z., Alnemri E.S. The PYRIN-CARD protein ASC is an activating adaptor for caspase-1, J. Biol. Chem., 2002; 277։ 21119–22.
56. Staub E., Dahl E., Rosenthal A. The DAPIN family։ a novel domain links apoptotic and interferon response proteins, Trends Biochem. Sci., 2001, 26։83–5.
57. Touitou I., Lesage S., McDermott M., Cuisset L., Hoffman H. et al. Sarrauste de Menthiere C. Infevers։ an evolving mutation database for autoinflammatory syndromes, Hum. Mutat., 2004 Sep; 24(3)։194-8.
58. Touitou I. Genetic diagnosis of periodic diseases (familial Mediterranean fever or FMF), Pathol. Biol. (Paris), 2002 Jul; 50(6)։357-60.
59. Tunca M. and Ozdogan H. Molecular and Genetic Characteristics of Hereditary Autoinflammatory Diseases, Curr. Drug Targ. Inflammation & Allergy, 2005, 4։41-4.
60. van der Meer J.W., Vossen J.M., Radl J., van Nieuwkoop J.A. et al. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever։ a new syndrome, Lancet, 1984, 1։1087-90.
61. Vinceneux P. and Pouchot J. De la maladie periodique Ո l’amylose, Presse Med., 2005, 34(13)։958-66.
62. Vinceneux P. and Pouchot J. La maladie periodique au sein des maladies auto-inflammatoires, Presse Med., 2005, 34(13)։947-57.
63. Wang L., Manji G.A., Grenier J.M., Al-Garawi A. et al. PYPAF7։ a novel PYRIN-containing Apaf1-like protein that regulates activation of NF-kB and caspase-1-dependent cytokine processing, J. Biol. Chem., 2002; 277։29874–80. 
64. Wise C.A., Gillum J.D., Seidman C.E., Lindor N.M., Veile R., Bashiardes S., Lovett M. Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder, Hum. Mol. Genet., 2002; 11։961-9.

Հարցեր, պատասխաններ, մեկնաբանություններ